La Fondazione è succeduta senza soluzione di continuità alla Cassa di Risparmio di Pisa. La storia dell'ente si può suddividere in tre grandi periodi ben caratterizzati.

Il primo, fino al 1990, coincide con la storia della Cassa di Risparmio di Pisa, nata nel 1834 per iniziativa di un gruppo di maggiorenti pisani.

Il secondo, brevissimo, ha inizio nel 1990 con la cosiddetta legge Amato, che sancisce l'inizio della riforma del sistema bancario italiano e, in particolare, degli enti creditizi pubblici. A Pisa nasce l'Ente Cassa di Risparmio di Pisa, l'Ente Conferitario di Azienda Bancaria (ECAB) che controlla la scorporata Cassa di Risparmio di Pisa, che svolge esclusivamente attività bancaria, e ne eredita l'attività filantropica.

Infine, nel 1999 in ossequio alla legge Ciampi l'Ente Cassa di Pisa cede il controllo della società per azioni (la banca) e assume il nome di Fondazione, dotandosi di un proprio statuto, conforme alle indicazioni della nuova legge.